ИССЛЕДОВАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ МОЛЕКУЛ, ПЕРЕНОСА ЗАРЯДА ПОСЛЕ ВОЗБУЖДЕНИЯ ЭЛЕКТРОНОВ И АНАЛИЗ ВОЛНОВОЙ ФУНКЦИИ (ESP, ELF, LOL) В МОЛЕКУЛЕ ВАЛАЦИКЛОВИРА
На основе: B FR, Prasana JC et al. Molecular docking studies, charge transfer excitation and wave
function analyses (ESP, ELF, LOL) on valacyclovir: A potential antiviral drug. Comput Biol Chem. 2019
Feb;78:9-17. doi: 10.1016/j.compbiolchem.2018.11.014. Epub 2018 Nov 17.
"Данная статья проекта позволяет ещё раз акцентировать внимание врачей на механизме противовирусного действия валацикловира и правильном его назначении при лечении обострения герпес-вирусной инфекции и вторичной профилактики возбудителя"

Алексей Анатольевич Халдин
Валацикловир (Ormrod et al., 2000; Beale, 2004) является пролекарством и синтетическим аналогом пуринового нуклеозида с подавляющей активностью в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2), вируса ветряной оспы (VZV), вируса Эпштейна–Барр (VEB) и цитомегаловируса (CMV). Валацикловир практически полностью превращается в ацикловир и L-валин, предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Валацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму – ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, VZV и VEB таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Ингибирующая активность валацикловира является высокоселективной вследствие его сродства ферменту тимидинкиназа (ТК), кодируемому ВПГ и VZV.
Для понимания реакционной способности рассматриваемой молекулы в реакциях связывания с вирусными белками требуется глубокое понимание ее внутренних свойств. В ходе тщательного литературного поиска обнаруживается лишь малое количество исследовательских работ (Karaman et al., 2012; Rajamani and Muthu, 2013) по анализу поверхности и электронной структуры валацикловира. Цель настоящего исследования – дать характеристику валацикловиру по различным физико-химическим аспектам, применяя квантово-химические расчеты и методы анализа волновых функций. Оптимизированная геометрическая структура рассматриваемого соединения была получена с использованием программы Gaussian 09W с B3LYP/6-311++G (d, p) в качестве базового набора. УФ-спектроскопический анализ проводили с использованием воды в качестве растворителя. Электронные свойства соединения оценивались на основе энергий HOMO-LUMO и УФ-спектрального анализа с использованием метода TD-DFT. Топологический анализ был сделан на основе карты электростатического потенциала (ЭСП) (Murray and Politzer, 1998; Lu and Chen, 2012a), функции локализации электронов (ELF) (Silvi and Savin, 1994) и локализованного орбитального локатора (LOL) (Jacobsen, 2008), полученных из multiwfn. Функции Фукуи и дескрипторы химической реактивности были рассчитаны для изучения реакционной способности молекулы. Молекулярное соединение проводилось с различными типами вирусных белков, с оценкой параметров
стыковки. Для большего понимания процесса были также построены графики Рамачандрана.
Спектр ультрафиолетового поглощения образца исследовали в диапазоне 200–800 нм с помощью регистрирующего спектрометра серии UV-1700.
Оценка молекулярного соединения позволяет нам изучать связывание малых молекул (лигандов) с белками, что имеет большее значение для скрининга виртуальных библиотек молекул, подобных лекарствам, и, таким образом, ведет к дальнейшей разработке новых лекарственных средств (Morris et al., 2009; Trott и Olson, 2010). Исследования in vitro показывают хорошую пероральную биодоступность (Perry and Faulds, 1996) валацикловира. Валацикловир доказал свою эффективность в лечении инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (Bodsworth et al., 1997), вирусом ветряной оспы (Beutner et al., 1995) и цитомегаловирусной инфекции (Feinberg et al., 1998). Для изучения противовирусной активности рассматриваемого соединения in vivo проводили соединение с активными центрами целевых белков и получали необходимые параметры. Вирус ветряной оспы 1osn (кристаллическая структура тимидинкиназы вируса ветряной оспы и др., 2003), вирус простого герпеса 2GV9 (кристаллическая структура типа вируса простого герпеса и др., 2006) были выбраны для изучения противовирусного свойства лиганда. Структура целевых белков загружается из банка данных белков RCSB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics)
(http://www.rcsb.org/pdb/home/home. Do). Графический пользовательский интерфейс AutoDock Tools (ADT) использовали для получения белка путем удаления воды, добавления полярных водородов и необходимых зарядов. Для изучения способа связывания выбрано соединение, соответствующее самой низкой энергии связи. Взаимодействия рассматриваемого соединения, взятого в качестве лиганда, со всеми тремя вирусными белками показаны на рисунке. Наблюдая за графиками Рамачандрана для всех трех белков, 90% остатков находится в разрешенной области, обведенной синей линией, и только немногие лежат в частично разрешенной области. Это наблюдение указывает на стабильность белка, выбранного для связывающего взаимодействия.
Водородные связи образуются между атомами водорода и атомами кислорода/азота из лиганда и белка. Изучение соответствия соединения лиганда с белками показывает, что атомы N11, O20, H31, H32 и H38 являются единственными участками, подвергающимися образованию водородных связей. Установлено, что глобальное минимальное значение было найдено при O20. Это указывает на плотное электронное поле вокруг атома, которое, вероятно, притягивает бедную электронами область взаимодействующей мишени. То же самое происходит с атомом азота N11, имеющим следующее минимальное значение (-61.2936). Обычно
водородные связи образуются между водородом, который связан с более электроотрицательным атомом (кислород, азот и т.д.) и другим атомом, несущим одну пару электронов. Сходную картину можно наблюдать при формировании связи лиганд–белок. Только атомы водорода, связанные с кислородом и азотом, образуют связи. Результаты моделирования показывают хорошее соответствие исследованиям in vitro (Beutner et al., 1995; Bodsworth et al., 1997). Валацикловир демонстрирует
хорошую аффинность связывания со всеми тремя вирусными белками, что указывает на противовирусную активность в отношении вирусных инфекций (против ВПГ типов 1 и 2, варицелла-зостер вируса (ВЗВ).
В настоящей работе сообщалось о подробном анализе реактивного участка наряду с исследованиями молекулярного соединения валацикловира.
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).
В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин, предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2, варицелла-зостер вируса (ВЗВ) (Varicella zoster virus), цитомегаловируса (CMV), вируса Эпштейна–Барр (VEB) и вируса герпеса человека типа 6.
Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму – ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, VZV и VEB таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его
селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение
из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.
Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Валацикловир в данной работе продемонстрировал хорошую аффинность связывания со всеми тремя вирусными белками, что указывает на противовирусную активность в отношении вирусных инфекций [против вирусов простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2, варицелла-зостер вируса (ВЗВ)].
Также Вам может понравиться
Помогите нам стать лучше.
Пожалуйста, ответьте на
вопрос (опрос анонимный):
1. Оцените, пожалуйста, насколько Вы готовы рекомендовать данный проект своим коллегам (оцените по шкале от 0 до 10, где 0 – самая низкая оценка, а 10 – самая высокая).
0
10
2. Что бы Вы порекомендовали улучшить?