ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
На основе: De Clercq E. Fifty Years in Search of Selective Antiviral Drugs. J Med Chem. 2019 Aug 22; 62 (16): 7322–7339. DOI:
10.1021/acs.jmedchem.9b00175. Epub 2019 Apr 12 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30939009).
"Данная статья выбрана для проекта, так как исторический анализ подобного объема беспрецедентен и дает возможность врачам оценить этапы развития противовирусной терапии синтетическими ациклическим нуклеозидами"

Алексей Анатольевич Халдин
История открытия селективных противовирусных препаратов началась в 1957 г., когда Айзекс и Линдеман открыли интерферон и его способность бороться с
вирусами. Тогда усилия ученых по всему миру были направлены на эндогенную индукцию интерферона и решение вопроса по его производству вне организма человека.
Первый путь быстро привел к открытию некоторых синтетических полианионов, таких как полиакриловая кислота. Сразу несколько исследователей сообщили о том, что различные виды подобных соединений – сополимеры пирана, двухцепочечные РНК типа poly(I) и poly(C) – могут быть индукторами интерферона. Четыре
статьи с такими сообщениями опубликованы в научных журналах в 1967 г. и одна – в 1968 г.
Хотя исследования активности и безопасности двухцепочечных
РНК poly(I) и poly(C) не дали ожидаемых результатов, эти соеди-
нения сыграли важную роль в клонировании и экспрессии чело-
веческого интерферона-β. Впервые полученный экзогенно, он
нашел свое применение в лечении рассеянного склероза.

DHPA
В 1976 г. обнаружены противовирусные свойства еще одного со-
единения – S-9-(2,3-дигидроксипропил)-аденина (DHPA). Но это
был не первый ациклический аналог нуклеозида. На несколько ме-
сяцев раньше была опубликована информация об активности
ацикловира [9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанина] против вирусов
группы герпеса. Ацикловир с его селективной противовирусной
активностью, которая объяснялась специфическим распознава-
нием вирусной тимидинкиназы, представлен Г. Элион уже в де-
кабре 1977 г.
DHPA в отличие от ацикловира проявлял широкий спектр проти-
вовирусной активности как против РНК-, так и ДНК-вирусов.
Позже выяснилось, что это было связано с его специфическим
взаимодействием с S-аденозилгомоцистеин (SAH) гидролазы. Вы-
явлены различные аналоги аденозина (ациклические или кабоцик-
лические) с таким же действием.
В результате, несмотря на недостаток клинических исследований,
DHPA начала производить компания Lachema в тогда еще суще-
ствовавшей Чехословакии. Его применяли для местного лечения
лабиального герпеса.
Позже единственным соединением, лицензированным для клини-
ческого применения при местном лечении ВПГ-инфекций, стал
ацикловир.

BVDU
Следующим после ацикловира как специфический антигерпесви-
русный агент описан BVDU – (E)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиури-
дин. Из герпесвирусов высокую чувствительность к нему
продемонстрировали ВПГ 1-го типа и вирус ветряной оспы (VZV),
который также вызывает опоясывающий лишай. Дело в том, что эти
вирусы активно фосфорилируют BVDU в инфицированных клет-
ках, а конечной мишенью для противовирусного действия является
вирусная ДНК-полимераза.
BVDU (бривудин) показал себя как более сильный ингибитор ре-
пликации VZV, чем ацикловир, поэтому под различными торго-
выми марками широко использовался в Германии, Италии, Бельгии
и других странах для лечения опоясывающего лишая. Сравнитель-
ных клинических данных по активности BVDU в отношении других
вирусных инфекций, например ВПГ 2-го типа, было недостаточно,
поэтому повсеместного распространения он не получил.
Аминокислотные эфиры ацикловира
Ацикловир стал первым специфическим противовирусным соеди-
нением, внедренным в медицинскую практику для системного
лечения герпесвирусных инфекций.
Главной проблемой в использовании ацикловира стали его недо-
статочная биодоступность и низкая растворимость в воде. Чтобы
это преодолеть, были разработаны сложные аминокислотные (гли-
циловые и аланиловые) эфиры ацикловира.
Глициловый ацикловир применяли в виде глазных капель при
лечении герпетических глазных инфекций (кератита), что стало его
преимуществом, так как ацикловир до этого можно было исполь-
зовать только в виде глазной мази.
Одно из важнейших преимуществ дало создание разновидности ами-
нокислотных эфиров – валина, получившего название – валацикловир.

Валацикловир показал гораздо лучшую биодоступность, чем ис-
ходное соединение. В результате он смог заменить ацикловир для
системного лечения герпесвирусных инфекций, когда компании
начали массовое производство генериков.
Валацикловир применялся для перорального лечения инфекций,
вызванных как ВПГ, так и VZV.
Дальнейшие исследования привели к созданию ациклических нук-
леозидных фосфонатов, которые проявляли выраженную актив-
ность в отношении широкого спектра ДНК-вирусов, а также
ретровирусов. Это послужило ключевым моментом для разра-
ботки противовирусных средств (в частности тенофовира), эффек-
тивных для лечения ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов, а также
цитомегаловирусной инфекции.
Поиски соединений с противовирусной активностью и высокой
доступностью среди аналогов бициклических нуклеозидов продол-
жаются, однако результаты исследований пока не разглашают.
Таким образом, одним из наиболее применяемых в клинической
практике средств на сегодняшний день считаются препараты, дей-
ствующим веществом которых является валацикловир, одобрен-
ный Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в
США еще в 1995 г.
Также Вам может понравиться
Помогите нам стать лучше.
Пожалуйста, ответьте на
вопрос (опрос анонимный):
1. Оцените, пожалуйста, насколько Вы готовы рекомендовать данный проект своим коллегам (оцените по шкале от 0 до 10, где 0 – самая низкая оценка, а 10 – самая высокая).
0
10
2. Что бы Вы порекомендовали улучшить?